FİBROMYALJİ SENDROMU : ETİYOPATOGENEZ
Kazım ÇAPACI, Simin HEPGÜLER
Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Fiziksel Tıp ve Rehabilitasyon Anabilim Dalı, İzmir
GİRİŞ
Fibromyalji Sendromu (FM) yaygın ağrı, sızı, multipl spesifik anatomik bölgede duyarlı noktalarla karakterize kronik muskuloskeletal ağrı sendromudur. FM’ ye en sık eşlik eden özellikler yorgunluk, uyku bozukluğu ve sabah sertliğidir. Değişik oranlarda görülen diğer özellikler baş ağrısı, baş dönmesi, irritabl barsak sendromu, subjektif şişlik, nondermatomal parestezi, psikolojik bozukluklar, dismenore, sık idrar, göğüs ağrısı, çene ağrısı, karın ağrısı, Raynaud fenomeni, sikka semptomları, deri duyarlılığı, retiküler deri renk değişikliği, hipermobilite sendromu, huzursuz bacak sendromu, mitral valv prolapsusu ve belirgin fonksiyonel yetersizliktir (1,2,3).
FM, etiyolojisi kesin olarak bilinmeyen, nöroendokrin, metabolik ve immunolojik anormallikler gösteren, yaygın kas-iskelet sistemi ağrısı yorgunluk, vücudun çeşitli yerlerinde duyarlı noktalar ve sıklıkla birçok semptomunda eşlik ettiği edinilmiş bir sistemik bozukluktur (1,2,3,4,5,6).
İlk kez 1904’ te İngiliz nörolog William Gowers tarafından enflamasyon olduğu düşüncesiyle “fibrositis” adı kullanılmıştır. 1920’ lerde “nonartiküler romatizma”, “muskuler romatizma”,1950-60’larda “psikojenik romatizma” olarak adlandırılmıştır (2,4,5,6,7).
EPİDEMİYOLOJİ
FM prevalansı genel popülasyonda %2, yetişkin kadınlarda %3.4, yetişkin erkeklerde % 0.5’ tir (8). Orta yaşlarda daha sıktır, ancak her yaşta görülebilir (9). Prevalans yaşla birlikte artmakta ve 60-79 yaşları arasında en yüksek düzeye ulaşmaktadır (kadınlarda >%7) (8). Erkek çocuklarında % 4, kız çocuklarında % 9, toplamda %6’ dır(10). Erişkinde kadınlarda belirgin fazla iken ( % 88.7), kız çocuklarda ancak sınırda anlamlı düzeyde (p=0.06) fazla bulunmuştur (9).
Amerika’ da osteoartroz ve romatoid artritten sonra, en sık görülen 3. hastalık olup, romatoloji pratiğinde görülen hastaların % 15-20’ sini FM oluşturmaktadır ( 2,6,11)
ETİYOLOJİ
FM etiyolojisi hakkında kesin bilgiler mevcut olmayıp, hastalığın ortaya çıkmasından önce değişik bir latent dönem gösteren kalıtımsal bir durum olabileceği (otozomal dominant) gribe benzer hastalık, HIV enfeksiyonu, parvovirus enfeksiyonu, enfeksiyoz mononükleoz, hepatit, Lyme hast, toksik yağ send, persistan stres, kronik uyku bozukluğu ve fiziksel travma ile ilişkisi olduğu gösterilmiştir (1,2,6,12,13,14). % 22’ sinde travma, % 18’ inde enfeksiyon bildirilmiştir (15) % 60’ ında neden olarak birşey tespit edilememiştir..Okul çocuklarında eklem hipermobilitesi ile FM arasında güçlü bir ilişki vardır (10).
Genetik faktörler, fiziksel ve seksüel incinme, kronik psikolojik distres FM sendromunda rol oynayan premorbid özellikler olabilir (7). Semptomlar iklim değişikliklerinden etkilenmekte olup,hastaların bazıları yüksek, bazıları düşük ısıya duyarlıdır. Basınç ve Iklim değişikliklerinin ağrılı semptomların şiddetini arttırdıpı rapor edilmiş, negatif iyonların serotonine nöronal yanıtı arttırdığı, pozitif iyonlar ise azalttığı tespit edilmiştir (6).
PATOFİZYOLOJİ
FM 'nin gizli ve farkedilmeyen santral sinir sistemi bozukluklarıyla ilişkili oldğu görüşü, 1869’ da Beard’ ın nevrasteni tanımıyla başlamış, somatik ve konstitusyonel yakınmaların çok ama fizik bulguların az olduğu bir sendrom olarak tanımlanmıştır.
Klinik gözlemler ve araştırmalar serotonin gibi nörotransmitterlerin FM’ de önemli olduğunu desteklemektedir (16,17). Serotonin, norepinefrin ve dopamin metabolitlerinin BOS düzeyleri, kontrol deneklerinden düşük, substans P düzeyi ise yüksektir (18,19). Bu nörotransmitterlerin düşük turnover hızı, FM’ de metabolik bir defekt olduğu hipotezini ve nöroregülatuvar düzeyde bir defekt olduğunu desteklemektedir (18).Nörohormonal disregülasyonun, talamus ve kaudat nükleus gibi beyindeki ağrı persepsiyon regülasyon bölgelerinde anormal kan akımıyla ilişkili olabileceği ileri sürülmektedir (7). Patogenezde çeşitli teoriler öne sürülmekle birlikte kesinlik kazanmamıştır. Bu teorilere bakılacak olunursa;
Serotonin, dinlendirici uykunun sağlanması ve ağrılı stimulusun algılanmasında rol oynayan bir nörotransmitterdir (6,20). Hayvan ve insan çalışmalarında, santral sinir sisteminde serotonin metabolizmasının NREM uyku, ağrı duyarlılığı ve affektif durumun düzenlenmesinde rol oynadığı gösterilmiştir. Birçok hayvan çalışmasında, beynin serotoninerjik aktivitesiyle ağrı arasında ters ilişki olduğu gösterilmiştir (21).
Serotonin prekürsörü olan triptofan, inhibitör dessendan ağrı yolunda olduğu gibi, faz IV uyku yolunda da önemli bir nörotransmitterdir. Öteki plazma aminoasitlerine göre triptofan konsantrasyonunun azalması ve beyin triptofan metabolizmasının düşmesi, serotonin metabolizmasında bir anormalliği düşündürmektedir.
FM’li hastalarda serotonin ve prekürsörü olan triptofan mekanizmaları anormaldir. Bunlarda kontrollerle karşılaştırıldığında, serum serotonin konsantrasyonları azalmış, plateletlerde serotonin reuptake reseptörlerinin sayısı artmıştır. Ağrı şiddeti ve subjektif sabah ağrısı ile serum serbest triptofan düzeyi arasında ters korelasyon vardır (6,21,22,).
Esansiyel bir aminoasit olan triptofan beyin-kan bariyerinden beyine gider ve enzimle katalizlenen oksidatif ve dekarboksilatif basamaklardan geçerek, beyin sapındaki raphe nükleus gibi serotoninerjik nükleuslar tarafından tutulur. Serotoninin olası kaynağı beyin sapındaki raphe nükleus’ tur ve beynin diğer bölgelerine aksonlarla yayılır. Raphe nükleusun stimülasyonu uykuya neden olur ve bütün beyinde serotonin yoğunluğunu arttırır. Bazı bölgelerin elektrokoterizasyonu tüm beyinde 5-hidroksitriptamin’de azalmaya ve insomniye neden olur. Triptofan, triptofan dekarboksilaz enziminin katalizasyonuyla, oksidatif dekarboksilasyona uğrar ve 5-hidroksitriptamin (5-HT, Serotonin) ‘e dönüşür. 5-HT, monoaminoksidaz (MAO) tarafından metabolize olarak inaktif 5-hidroksiindolasetikasit (5-HIAA)’ e döner ve elimine olur. Oksidatif basamak paraklorofenilalanin tarafından inhibe edilerek triptofanın serotonine dönüşümü engellenebilir. Serotonin üretimi paraklorofenilalanin tarafından inhibe edildiğinde, bu durum yavaş dalgalı uykuda azalma ve somatik semptomlarda artma ile FM’li hastalardakine benzer bir tablo ortaya çıkmaktadır. Paraklorofenilalanin’in etkilerinin engellenmesiyle serotoninin etkisi vasıtasıyla bu semptomların azaltılması serotoninin önemini göstermektedir. Diyetlerine triptofan eklenen hastalarda plazma triptofan düzeyinde artma ve semptomların şiddetinde azalma görülmüştür MAOI ve trisiklik antidepresanlar ise, serotoninin inaktivasyonunu inhibe ederler (6,20,21).
Trombositlerde, membran yüzeyinde serotonin gerialım bölgeleri vardır. FM’li hastalarda, kontrollerle karşılaştırıldığında trombositlerdeki serotonin gerialım reseptörlerinin yoğunluğundaki artış, serum serotonin düzeyindeki azalma, serotonin yetmezliği hipotezini desteklemektedir (6,18). Trombosit reseptör dansitesinin normalizasyonu, tedaviye iyi yanıtla beraberdir (21).
FM’ de hipotetik olarak 1) Homeostatik regülasyonda bilinmeyen bir defekt nedeniyle serotonin plazma düzeyi düşüktür ve bu, periferal trombositlerdeki gerialım bölgelerini arttırmaktadır. 2) Periferal trombositlerde ve olasılıkla öteki farklı hücrelerde, serotonin gerialım bölgelerinin yoğunluğu normalden fazladır, bu kronik olarak serotonin plazma düzeyini azaltmaktadır. (6)
Serotonin, HPA aksının sirkadiyen fluktuasyonunu etkiler. Çeşitli çalışmalar serotonin ve serotonin agonistlerinin pituiter-adrenal sistemi stimüle ettiğini, olasılıkla hipotalamustan kortikotropin serbesleştirici hormon (CRH) salınımını stimüle ettiğini, HPA aksı aktivitesinin serotonin düzeyleri ve serotonin reseptörleri yoğunluğuyla paralel olduğunu göstermiştir (22).
Anormal serotoninerjik mekanizmaların FM’deki ağrıya yanıt olduğu da ileri sürülmektedir (23).
Düşük doz trisiklik ilaçlar santral sinir sisteminde serotonin metabolizmasına etkiyle semptomlar ve uyku üzerine yararlı etkide bulunmaktadır. 10-30 mg amitriptilin, alfa-delta uykuyu etkili bir şekilde azaltmakta, aynı zamanda nonrestoratif uyku, yorgunluk da düzelmektedir (21).
Bu bulgular, FM’ nun semptomları ve uykuda serotonin metabolizmasının önemli rolü olduğu düşüncesini desteklemektedir (21). Serotonin azaldığında, restoratif NREM uykuda azalma, somatik yakınmalarında ,depresyon ve ağrı duyarlılığında artma olmaktadır. Bu bulgular ilaç çalışmalarıyla da desteklenmiştir.(2).
FM’li hastalarda serotonin ve prekürsörü olan triptofan mekanizmaları anormaldir. FM’li hastalarda, kontrollerle karşılaştırıldığında, serum serotonin konsantrasyonları azalmıştır. Bu hastalarda trombositlerde, serotonin reuptake reseptörlerinin sayısı artmıştır. FM’li hastalarda serotonin prekürsörü olan triptofan düzeyleri normal sınırlarda ise de, ağrı şiddeti ve subjektif sabah ağrısı ile serum serbest triptofan düzeyi arasında ters korelasyon vardır (6,21,22).
Kas-iskelet sistemi ağrısı, anksiyete, uykusuzluk, psödodepresyon, barsakla ilişkili yakınmalar, dizesteziler, hipotiroidizm iklimle ilişkili alevlenmeler ve hatta immun hücrelerin disfonksiyonunun nedeninin serotonin eksikliği olduğu kabul edilebilir (6).
Serotonin, dinlendirici uykunun sağlanması ve ağrılı stimulusun algılanmasında rol oynayan bir nörotransmitterdir (6,20). Hayvan ve insan çalışmalarında, santral sinir sisteminde serotonin metabolizmasının NREM uyku, ağrı duyarlılığı ve affektif durumun düzenlenmesinde rol oynadığı gösterilmiştir.
Nonrestoratif uyku FM’nin temel özelliklerindendir. Tipik olarak uyku, hafif ve huzursuzdur. FM’li hastaların gece boyunca daha sık uyandığı ve 4.dönemde NREM uykunun normal deneklerden daha kısa olduğu gösterilmiştir (20,21). NREM uyku olan 4.fazdan selektif olarak yoksun bırakılan sağlılklı üniversite öğrencilerinden oluşan bir gurupta FM’li hastalara benzer muskuloskeletal ağrı semptomları görülmüştür (20).
Doku restorasyonunda yavaş dalgalı uykunun önemli rolü vardır. Yavaş dalgalı uyku boyunca, hücre içine aminoasit alımı, protein sentezi, hücre bölünmesi gibi anabolik fonksiyonlar ve çocuklarda büyüme hızı artar. Gece yavaş dalgalı uyku süresince kortizolün katabolik etkisi (glukoneogenez) azalır. Yaşla birlikte yavaş dalgalı uyku süresi eksponansiyel oarak azalır, bu gözlem yaşlanma patogenezinde doku restoratif aktivitesinde azalmanın katkısı olduğunu düşündürmektedir (20).Birçok hayvan çalışmasında, beynin serotoninerjik aktivitesiyle ağrı arasında ters ilişki olduğu gösterilmiştir (21).
Öteki biyokimyasal hipotezler, yüksek beyin merkezlerine nöral dorsal köklerden periferal nosiseptif uyaranın ağrı transmisyonunda rol oynayan bir nöropeptid olan substans P üzerinde odaklanmıştır. Artmış substans P düzeyleri üzüntü, gerginlik, konsantrasyon zorluğu, ağrı, bellek bozukluğuyla bağlantılıdır. Substans P’ nin etki mekanizması belirsizdir. Kuramsal olarak egzersizle, endorfinler ve opioid peptidlerle artmakta, aksonal düzeyde salınımının inhibe edilmesiyle de ağrı duyarlılığı düzenlenebilmektedir (21). FM’li hastalarda BOS’ta substans P düzeyleri normal kontrollerden 3 kat daha yüksektir, ama muayenede duyarlı noktaların bulunmasıyla arasındaki korelesyon zayıftır. Semptomların tümünü açıklamak için başka anormallikler de bulunmalıdır (1, 11).
Hipotalamik-pituiter-adrenal( HPA) aksı ve SNS(sempatetik sinir sistemi), primer stres yanıt sistemleridir. Bu sistemler metabolik, fizyolojik, enfeksiyöz, enflamatuvar ve emosyonel faktörler gibi çeşitli ekzogen ve endogen stres faktörleriyle aktive olur. (22).
FM’ de major stres yanıt sistemleri olan HPA aks ve SNS anormallikleri vardır (6,22). Serotonin, HPA aksının sirkadiyen fluktuasyonunu etkiler. Çeşitli çalışmalar serotonin ve serotonin agonistlerinin pituiter-adrenal sistemi stimüle ettiğini, olasılıkla hipotalamustan kortikotropin serbesleştirici hormon (CRH) salınımını stimüle ettiğini, HPA aksı aktivitesinin serotonin düzeyleri ve serotonin reseptörleri yoğunluğuyla paralel olduğunu göstermiştir. Bu hastalarda, bazal HPA aksı fonksiyonu çalışmalarında 24 saatlik idrar serbest kortizol düzeyleri, normal denekler ya da RA’ li hastalarla karşılaştırıldığında düşük bulunmuş, normal diurnal kortizol fluktuasyonunda azalma/bozulma gösterilmştir. 2 yıldan uzun süredir hasta olanlarda abnormal kortizol düzeyi ölçümleri daha çok göze çarpmaktadır. FM’ li kişilerde, normal deneklerle karşılaştırıldığında sabah kortizol düzeyleri farklı değilken, akşam düzeyleri yüksektir. (22).
FM’ li hastalarda sempatetik sinir sistemi fonksiyonlarının ilk çalışmalarında, plazma ya da idrar katekolamin düzeylerinde farklılık görülmemiştir. FM’ de yakın zamanlarda yapılan sempatetik sinir sistemi fonksiyonu çalışmalarında deri mikrosirkülasyonunda saptanan değişiklikler, periferal sempatetik aktivitenin adrenerjik komponentinin hipofonksiyonunu düşündürmektedir. Kas sempatetik aktivitesi çalışmalarında FM’ li hastalarla, istirahatteki kontrollarla karşılaştırıldığında, fark bulunmamıştır. Plazma nöropeptid Y düzeyi, sempatoadrenal fonksiyona yanıtı gösterir. Yüksek nöropeptid Y düzeyi, ağır fiziksel egzersiz ya da güçlü sempatetik aktivasyona yol açan durumlarda görülür. FM’ li hastalarda plazma nöropeptid Y düzeyi kontrol deneklerinden anlamlı ölçüde düşüktür. Nöropeptid Y düzeyinin düşük olması, hasta grubunda fiziksel aktivite düzeyinin az olmasının sonucu olabilir. Nöropeptid Y, santral sinir sisteminde nöroendokrin fonksiyonun regülasyonunda rol oynamaktadır. Nöropeptid Y’ nin hipotalamusta kortikotropin serbesleştirici hormon (CRH) konsantrasyonunu arttırdığı , adrenal korteks düzeyinde ACTH benzeri aktivitelerinin olduğu bildirilmiştir. (22).
FM’ li hastalarda egzersiz sonrası norepinefrin düzeylerinin kontrollerden düşük bulunması, sempatetik aktivite bozukluğunu düşündürmektedir (24).
Kedilerde intrafuzal kas iğciği fibrillerinin sempatetik innervasyonunun olduğu gösterilmekle beraber, insanda bu innervasyonun olup olmadığı kanıtlanmamıştır. Travma, uyku eksikliği, egzersiz gibi stresi arttıran faktörlerin ekstafuzal kas liflerinde lokal gerginliğe yol açması bunu düşündürmektedir. FM’ li hastalarda özellikle egzersizi izleyerek, kas hipoksisinin bulunması, kas dokusunun mikrosirkülasyonundaki değişikliklerin olması, sempatetik aktivitenin rolü olduğunu göstermektedir. Bu kas hipoksisi, artmış kas duyarlılığı ve yorgunlukla ilişkili olabilir. FM’ li hastalarda tekrarlayan egzersizleri izleyen 24-48 saatte ağrıda artma olduğu bildirilmiştir (2).
FM kadınlarda çok daha fazladır ve hastalığın başlangıcı sıklıkla menopoz başlangıcıyla korelasyon göstermektedir. Bu, FM gelişiminde gonadal steroidlerin rol oynayabileceği hipotezini akla getirmektedir. Gonadal steroidler, HPA aksının regülasyonunda da rol oynarlar. Östrogenin CRH ekskresyonunu direk olarak arttırdığının invitro kanıtları vardır.
Bu kişilerde büyüme hormonu ve insulin benzeri büyüme faktörü bazal düzeylerinin düşük olduğu bulunmuştur (22).
Ayrıca tiroid hormon aksında da bozukluk olabileceği belirtilmektedir. Hipotiroidizm ile FM’ nin birlikteliği uzun yıllardır bilinmektedir. Hipotiroidili hastalarda, FM’ dekine benzer şekilde uyku yoksunluğu vardır. Hayvanlarda serotoninerjik aksonlarda tirotiropin serbestleştirici hormon saptanması ve klinik bulgular arasındaki ilişki, daha ileri çalışmalar gerektirmektedir (6, 22).
Hiperparatiroidizmin FM ile ilişkili bir durum olduğu bildirilmiştir (6).
Menopozal kadınlarda FM’ nin sık görülmesi, FM semptomlarından hormonal düzensizliğin sorumlu olabileceğini düşündürmektedir. Geniş serilerde ortalama FM yaşı 48’ dir ve bu, aynı zamanda doğal menopoz ortalama başlangıç yaşıdır. FM 24-45 yaş arası kadınlarda görülmekle birlikte, %40’ I menopoz öncesindedir. Bu gözlemler gonadal steroidlerin FM patogenezinde rol oynayabileceğini düşündürmektedir (6).
FM’ li kadınlarda plazma prolaktin düzeyleri, sağlıklı kontrollerden anlamlı ölçüde yüksek bulunmuştur (19).
FM’li hastalarda hipotalamik-pituiter-adrenal aks fonksiyonunda bozukluk olduğunu destekleyen birçok veri vardır (25).
Düz kaslar : Serotonin ve substans P’ nin düz kaslar üzerindeki etkileri, FM’ li hastalarda artmıştır. Bu durum Raynaud fenomeni ve barsakla ilgili yakınmaların sıklığının artmasını açıklamada yardımcı olabilir (6).
Bursa, tendon, kas gibi hiçbir son organda inandırıcı bir histolojik anormallik gösterilememiştir (6).
FM’ de duyarlı nokta(DN) biyopsisinde bazı kantitatif değişiklikler saptanmakla birlikte kalitatif değişiklik olmadığı gibi (3), DN’larda patolojik anormallik kanıtları da yoktur (7).
Multipl kas çalışmaları Biyopsiler, EMG, kas enzim analizleri, egzersiz laboratuar testleri, NMR spektroskopi, FM’li hastalarda global kas defekti göstermemiştir (1,27). Kas biyopsilerinde enflamasyon veya myopatiyi gösterecek spesifik anatomik değişiklikler bulunamamıştır. Atrofik angüler fibriller ve filamantöz düzensizlik gibi nonspesifik bulgular bildirilmiştir. Mitokondrilerde düzensiz krista paterni ve lipofuscin inklüzyonları saptanmış olup, bu özellikler hücresel hasara işaret etsede, kas hipoksisiyle birlikte olan metabolik bozukluklar da bu bulgulara neden olabilir (2,13, 27).
FM’li hastalarda psikolojik sorunların birlikteliği sıktır. Değişik derecelerde depresyon, anksiyete, panik ataklar en sık görülenlerdir. FM’li hastaların %20’sinde major depresyon, yaklaşık %50’sinde depresyon öyküsü vardır FM’lilerde psikolojik testler veya rating skalalarında yüksek depresyon skorları bildirilmiştir (1,14,28,29).
Yorgunluk ve uyku bozukluğu gibi FM semptomlarının çoğu, depresyon ve öteki psikiyatrik bozukluklarda da görülür. FM tedavisinde TCA’ ların etkili olması, FM’nin depresyonla bağlantısını gösterebilir. Ancak, FM’de kullanılan doz, depresyonda kullanılandan çok daha azdır ve tedaviye yanıt çok daha hızlı olduğundan bu konu tartışmalıdır (6, 29).
FM ve depresif bozukluk arasındaki neden- sonuç ilişkisi açık değildir. Hangisinin neden, hangisinin sonuç olduğu, yoksa ikisinin de nedeninin bir başka faktör olup olmadığı açık değildir (29). Ağrı şiddeti ve depresyon arasında ilişki bulunmamıştır. Bu, ağrının sadece depresyon ile açıklanamayacağını düşündürmektedir (30). Yunus’ a göre, FM’ nin temel özellikleri psikolojik durumdan bağımsızdır. Ancak, psikolojik faktörler ağrı şiddetini arttırabilir (31). Bununla birlikte, psikolojik bozukluğu saptamak önemlidir. Çünkü bunun tedavi edilmemesi, ağrı tedavisine direk etki edip, başarıyı etkiler (14).
Sonuç olarak, fibromyaljide yapılan bu kadar çok çalışmaya rağmen hala kesin bir şey söylenememekte ve bu konuda araştırmalar devam etmektedir.
Anasayfa-
Kadın sağlığı - Cinsellik
- Üroloji - Estetik ve Güzellik - Cilt
sağlığı- Ruh sağlığı - Kbb
Göz sağlığı -Diet ve Egzersiz - İlkyardım - Kalp sağlığı-Sinir sağlığı-Genel sağlık-Çocuk sağlığı-Bitki sağlığı-Fizik tedavi-Sevgi
Copyright
1998-2001 www.hastarehberi.Com - Tüm hakları saklıdır.
KAYNAKLAR